Генотипирование дигидропиримидин дегидрогеназы (DPYD): роль в персонализированной химиотерапии

Генотипирование DPYD — это анализ, направленный на выявление полиморфизмов в гене DPYD, кодирующем фермент дигидропиримидин дегидрогеназу, который играет ключевую роль в метаболизме противоопухолевых препаратов на основе 5-фторурацила (5-ФУ) и капецитабина. Результаты исследования позволяют предсказать индивидуальную переносимость и риск токсичности у конкретного пациента, что является важной частью персонализированной фармакотерапии в онкологии и формирует основу решения об дозировании препаратов.

В современных клинических протоколах отмечается, что сниженную активность фермента DPYD можно компенсировать изменением схемы лечения. Поэтому генотипирование DPYD рекомендуется перед началом лечения препаратами на основе 5-фторурацила и капецитабина, чтобы подобрать безопасную и эффективную дозировку и снизить риск тяжелых побочных эффектов.

Зачем необходим анализ DPYD

Цель анализа — определить наличие у пациента полиморфизмов в гене DPYD, которые могут существенно замедлять метаболизм 5-ФУ и капецитабина. При низкой активности фермента возможно развитие тяжелых осложнений, таких как мукозит, нейтропения, диарея и геморрагические осложнения. Врач может скорректировать план схемы лечения, снизить дозу или выбрать альтернативные препараты, опираясь на результаты DPYD генотипирования.

Ключевые клинико-генетические данные помогают минимизировать риск токсичности и обеспечить максимально эффективную фармакотерапию. В рамках медико-генетического подхода важны не только выявленные вариации, но и их комбинации, а также влияние на фармакокинетику и фармакодинамику препаратов.

Как проводится анализ DPYD

Методы DPYD генотипирования основаны на молекулярно-генетических технологиях: полимеразной цепной реакции (ПЦР) и sequenciнг-подходах, а также на тестах, направленных на выявление известных полиморфизмов (локусы c.190511G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и др.). Биоматериал чаще всего берут из крови или слюны. В ходе исследования идентифицируются конкретные вариации нуклеотидов, которые приводят к снижению активности фермента DPYD, или, реже, к отсутствию функции гена.

Интерпретация результатов учитывает клинические рекомендации. Выявленные вариации часто отображаются в формате номенклатуры вида c.190511G>A (DPYD*2A, IVS14+1G>A), c.1679T>G (DPYD*13, p.I560S), c.2846A>T (p.D949V) и c.1129-5923C>G (HapB3). В сочетании они критично влияют на способность организма перерабатывать 5-ФУ и капецитабина.

Подготовка к анализу DPYD

Специальной подготовки к сдаче материала для генотипирования DPYD обычно не требуется. Рекомендовано сообщать лечащему врачу о принимаемых лекарствах и о наличии сопутствующих болезней. У некоторых методик возможно требуется информирование о беременности, возрастных особенностях или семейной истории онкологических заболеваний. Консультация генетика может помочь понять результаты и их клиническое значение для конкретного пациента.

В большинстве случаев результат готовится в течение нескольких рабочих дней, однако сроки могут варьироваться в зависимости от лаборатории и применяемых технологий. Оценка результатов проводится на основе принятых клинических рекомендаций по фармакогенетике.

Нормальные значения, повышенные и пониженные показатели DPYD

В контексте генотипирования DPYD нормальные значения означают отсутствие выявленных вредоносных вариаций, которые влекут за собой сниженный метаболизм 5-ФУ. Повышенные показатели активности или нормальный уровень фермента обычно позволяют проводить стандартные схемы лечения без существенных ограничений. Сниженные значения активности DPYD связаны с повышенным риском тяжёлой токсичности при применении 5-ФУ и капецитабина, и требуют снижения дозы или смены препаратов для сохранения безопасности пациента. В клинике используются как генотипические данные, так и фенотипические тесты для определения функционального влияния полиморфизмов на метаболизм.

Некоторые из наиболее доказываемых и клинически значимых вариаций включают DPYD*2A, DPYD*13 и HapB3. Комбинации вариантов могут усиливать риск и требовать более консервативной тактики лечения. Важно помнить, что результаты DPYD генотипирования — это часть картины, дополнительной информативности могут дать и другие фармакогенетические тесты, а также данные по состоянию печени, почек и сопутствующим заболеваниям.

Как применяют результаты DPYD в лечении

На базе результатов генотипирования DPYD врачи определяют стратегию назначения 5-фторурацила и капецитабина. При наличия резистентности к ферменту возможна коррекция дозы, дробление введения или выбор альтернативной схемы химиотерапии. В ряде клинических руководств подчеркивается необходимость использования информации о варьированиях DPYD при планировании полихимиотерапии, чтобы минимизировать риск токсических осложнений и максимизировать клиническую эффективность терапии.

Результаты анализа особенно важны для пациентов с опухолями, где использование 5-фторурацила является стандартом лечения, таких как колоректальный рак, некоторые формы рака желудка и поджелудочной железы. Применение генотипирования DPYD часто сопровождается рекомендациями по модификации дозировок и мониторингу побочных эффектов, что способствует более безопасному ведению пациента в рамках персонализированной фармакотерапии.

Вероятные вопросы и ответы по DPYD

Для чего необходим анализ: чтобы оценить риск тяжелой токсичности при применении 5‑фторурацила и капецитабина и подобрать безопасную дозу. Подготовка к анализу обычно минимальна; обсудите лекарства и особенности здоровья с лечащим врачом. Методика проведения анализа включает ПЦР-генотипирование и секвенирование известных полиморфизмов в DPYD. О чем говорят результаты: наличие спорных вариантов может означать необходимость корректировки схемы лечения. Нормальные значения — отсутствие вариаций, снижающих активность фермента. Повышенные показатели активности встречаются редко и встречаются преимущественно при отсутствии вредных вариантов. Сниженные значения требуют осторожности в подборе доз и мониторинга токсичности.

Заключение

Генотипирование DPYD является важной частью современного подхода к лечению рака с применением препаратов на основе 5-фторурацила и капецитабина. Благодаря выявлению критически значимых полиморфизмов врачи могут адаптировать схему лечения под конкретного пациента, минимизировать риск серьезной токсичности и повысить вероятность достижения необходимого терапевтического эффекта. В рамках клиники Медальянс мы предлагаем информативное и безопасное сопровождение по вопросам фармакогенетики, а также индивидуальные рекомендации по дальнейшим шагам после анализа DPYD, чтобы обеспечить максимально персонализированное и безопасное лечение для каждого пациента.