Анализы на синдром Криглера-Найара: биохимические и генетические исследования (UGT1A1)

Диагностика и анализы при синдроме Криглера-Найара

Синдром Криглера-Найара — редкое наследственное заболевание, связанное с нарушением процесса конъюгации билирубина в печени. Для своевременного выявления и правильного ведения пациентов важно проводить комплексную лабораторную и молекулярно-генетическую диагностику. В этой статье описаны основные показания, виды исследований, порядок выполнения и интерпретация результатов для категории лабораторных исследований, посвящённых синдрому Криглера-Найара.

Краткое описание состояния

Синдром Криглера-Найара обусловлен дефицитом фермента UDP-глюкуронозилтрансферазы 1A1 (UGT1A1), что приводит к накоплению свободного (непрямого) билирубина в крови. В зависимости от тяжести дефекта выделяют тип I (полная потеря активности фермента) и тип II (частичная активность). Клинически это проявляется выраженной и стойкой непроходимой неконъюгированной гипербилирубинемией, риском развития ядерной желтухи (керниктера) у новорождённых и серьёзными неврологическими последствиями без своевременной помощи.

Когда следует назначать исследования

• Выраженная неконъюгированная желтуха у новорождённых и детей, особенно при отсутствии гемолитических признаков;
• Персистирующая гипербилирубинемия после неонатального периода без признаков холестаза;
• Семейный анамнез тяжёлой конъюгационной дисфункции билирубина или подтверждённый случай синдрома Криглера-Найара в семье;
• Подозрение на генетическое заболевание печени при неэффективности стандартной терапии;
• Подготовка к пренатальной или предимплантационной диагностике при известном семейном варианте.

Основные лабораторные тесты

Диагностический алгоритм предполагает сочетание биохимических анализов и молекулярной диагностики:

• Определение общего, прямого (конъюгированного) и непрямого (свободного) билирубина — базовый тест. При синдроме Криглера-Найара наблюдается повышение уровня именно непрямого билирубина с низким или нормальным уровнем прямого билирубина.
• Исследования функции печени: АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ — помогают исключить другие причины повышения билирубина (холестаз, повреждение печеночной паренхимы).
• Общий анализ крови, ретикулоцитарный индекс и пробы на гемолиз — для исключения гемолитической анемии как причины повышения непрямого билирубина. Тест Кумбса (прямой антиглобулиновый тест) проводится при подозрении на иммунный гемолиз.
• Молекулярно-генетический анализ (анализ гена UGT1A1) — ключевой тест для подтверждения диагноза. Выявление патогенных вариантов в гене UGT1A1 подтверждает врождённый характер заболевания и позволяет дифференцировать тип I и II по характеру мутации.
• Функциональные тесты и фармакогенетика — в отдельных случаях анализы чувствительности к фенобарбиталу (в клиническом контексте) и оценка реакции на индукторы UGT1A1 могут помочь в прогнозировании ответа на терапию (характерно для типа II).

Молекулярная диагностика: что и как исследуется

Генетический тест UGT1A1 проводится методом секвенирования (Sanger или NGS) либо с использованием таргетных панелей. Анализ позволяет обнаружить точковые мутации, делеции и другие структурные варианты, приводящие к потере или снижению функции фермента. Результат молекулярного теста является основой для генетического консультирования, прогноза и принятия решения о пренатальной диагностике.

Взятие материала и подготовка пациента

• Для биохимических тестов требуется сыворотка/плазма крови, взятие венозной крови в стандартную пробирку. При заборе у новорождённых — учитывают возраст и особенности гемодинамики.
• Для молекулярного теста (анализ ДНК) обычно берут кровь в пробирку с антикоагулянтом (EDTA). Допустимы также сухие капли крови на картоне (Guthrie) в зависимости от методики лаборатории.
• Пациентам перед сдачей крови для билирубина желательно избегать длительного голодания, активной фототерапии непосредственно перед забором и сильного воздействия света на образец (непрямой билирубин фотолабилен — образцы защищают от света).

Интерпретация результатов

Повышение уровня непрямого билирубина при нормальном или незначительно изменённом прямом билирубине и отсутствии признаков гемолиза требует дальнейшего обследования на наследственные нарушения конъюгации. Наличие патогенной гомозиготной или компаунд-гетерозиготной мутации в гене UGT1A1 подтверждает диагноз.

Различают:

• Тип I — полная утрата активности UGT1A1: уровень непрямого билирубина очень высок (часто >340 мкмоль/л), раннее начало, высокий риск ядерной желтухи. Обычно не реагирует на фенобарбитал.
• Тип II — частичная активность: уровень билирубина умеренно повышен, может наблюдаться ответ на индукторы фермента (например, фенобарбитал), прогноз более благоприятный.

Дифференциальная диагностика

Важно отличать синдром Криглера-Найара от других состояний с непроизведённой гипербилирубинемией:

• Синдром Жильбера (Gilbert) — более частое и более мягкое состояние с транзиторным повышением непрямого билирубина, часто выявляемое у подростков и взрослых;
• Гемолитические анемии — высокий ретикулоцитоз, характерные изменения в мазке крови и положительный тест Кумбса;
• Другие наследственные нарушения метаболизма билирубина (например, болезнь Дабина-Джонсона характеризуется повышением прямого билирубина).

Практическое значение лабораторной категории анализов

Категория анализов, посвящённая синдрому Криглера-Найара, включает как скрининговые биохимические тесты, так и углублённые молекулярно-генетические исследования. Наличие полного пакета анализов в одной лабораторной категории позволяет:

• оперативно выявлять критические состояния у новорождённых;
• правильно направлять пациентов на генетическое консультирование;
• контролировать динамику билирубина и оценивать эффективность терапевтических вмешательств;
• проводить пренатальную диагностику при наличии показаний.

Роль генетического консультирования и пренатальной диагностики

При подтверждённом диагнозе в семье рекомендуется генетическое консультирование для оценки риска для будущих детей и обсуждения опций пренатальной диагностики или доимплантационной генетической диагностики. Молекулярный анализ UGT1A1 у родителей позволяет определить носительство и рассчитать риск передачи заболевания.

Особенности интерпретации у новорождённых

У новорождённых физиологическая желтуха часто связана с незрелостью ферментных систем, поэтому важно отличать физиологическую гипербилирубинемию от наследственных форм. Критическими являются следующие признаки, требующие немедленной лабораторной и специализированной оценки:

• раннее начало выраженной желтухи (первые 24–48 часов жизни);
• быстро прогрессирующее повышение уровня непрямого билирубина;
• неэффективность стандартных мер (например, светотерапии при типе I может быть временно эффективна, но не устраняет причину);
• признаки неврологического поражения — в таком случае необходима срочная госпитализация и консультация специалиста.

Ключевые фразы для поиска и что они означают

При поиске информации и назначении исследований обратите внимание на следующие ключевые запросы, которые соответствуют лабораторным услугам:

• анализы на синдром Криглера-Найара — набор биохимических и генетических тестов для диагностики заболевания;
• анализ на UGT1A1 или генетический тест UGT1A1 — молекулярное исследование для подтверждения диагноза;
• определение непрямого билирубина — базовый биохимический тест при желтухе;
• молекулярная диагностика при гипербилирубинемии — комплекс исследований для уточнения наследственных причин повышения билирубина.

Заключение

Комплексная лабораторная категория для диагностики синдрома Криглера-Найара должна включать как биохимические методы (определение общего, прямого и непрямого билирубина), так и молекулярно-генетическую верификацию (исследование гена UGT1A1). Своевременное и точное обследование помогает снизить риск серьёзных осложнений у новорождённых и обеспечить адекватное генетическое консультирование для семей. При подозрении на наследственную конъюгационную дисфункцию билирубина рекомендуется комплексный диагностический подход, включающий описанные выше лабораторные методы.