Анализы при синдроме Ваарденбурга-Шаха — генетические тесты (SOX10, EDNRB, EDN3), NGS‑панели и MLPA

Синдром Ваарденбурга-Шаха: роль генетической диагностики и анализов

Синдром Ваарденбурга-Шаха (также известный как Waardenburg syndrome type IV, WS4) — редкое наследственное состояние, которое сочетает признаки пигментации кожи и волос, сенсоневральную тугоухость и поражение кишечника в виде аганглиоза (болезнь Гиршпрунга). Для точного подтверждения диагноза и планирования наблюдения и лечения ключевую роль играет своевременное молекулярно-генетическое исследование. В нашем каталоге собраны лабораторные исследования, которые применяются при подозрении на этот синдром: от целевого секвенирования отдельных генов до больших панелей и методов выявления структурных изменений ДНК.

Клинические признаки и показания к тестированию

Классические проявления синдрома включают:

• пигментные аномалии: участки депигментации кожи, белая прядь волос (white forelock), разноцветные глаза или гетерохромия;
• врожденная сенсоневральная тугоухость различной степени;
• кишечная непроходимость у новорождённых и маленьких детей, обусловленная аганглиозом — болезнью Гиршпрунга;
• семейный анамнез похожих признаков (депигментация, глухота, оперативное лечение кишечной непроходимости).

Показаниями к направлению на генетический анализ являются сочетание пигментных нарушений и нейросенсорной тугоухости, наличие аганглиоза в анамнезе у пациента или у ближайших родственников, а также рождение ребёнка с комбинацией перечисленных признаков.

Генетические причины и какие гены исследуют

Синдром Ваарденбурга-Шаха ассоциирован с вариациями в нескольких генах, ключевыми являются SOX10, EDNRB и EDN3. Мутации в этих генах приводят к нарушению развития нейроэктодермы, что объясняет одновременное поражение меланоцитов (пигментация), слухового аппарата и энтеральной нервной системы (кишечный тракт).

Для других форм синдрома Ваарденбурга (тип I, III) чаще вовлечены гены PAX3 и другие, поэтому при диагностической неопределённости показаны расширенные панели.

Какие лабораторные исследования применяются

В практике лабораторной диагностики используют несколько подходов, в зависимости от клинической задачи и поставленной гипотезы:

• NGS-панели (панель для наследственной тугоухости / панель для пигментных и нейроэктодермальных нарушений) — покрывают набор генов, включая SOX10, EDNRB, EDN3, PAX3 и др. Позволяют выявлять точечные варианты и большинство небольших инделов.
• Целевое секвенирование одного гена (например, SOX10) — при высокой клинической вероятности вовлечения конкретного гена.
• MLPA / анализ на копийные изменения (CNV) — для выявления больших делеции/дупликации, не детектируемых обычным NGS при низком покрытии по некоторым регионам.
• Sanger-секвенирование — для подтверждения выявленных вариантом методом NGS и при таргетном поиске известных семейных мутаций.
• ЭКЗОМ/геномное секвенирование — при неясной генетической картине, когда панель не дала результата или необходим поиск новых причинных генов.

В каталоге представлена группа анализов, соответствующая этим методам: панельные исследования, анализ отдельных генов, подтверждающее секвенирование и тесты на структурные варианты.

Что показывает результат: варианты, риск и интерпретация

Результаты генетического теста могут быть представлены в виде:

• патогенный или вероятно патогенный вариант — подтверждает генетическую причину;
• вариант генетически неопределённого значения (VUS) — требует дополнительного исследования и семейного анализа;
• отсутствие клинически значимых вариантов — не полностью исключает наследственную причину (возможны редкие типы изменений или варианты в ещё не описанных генах).

Важно: интерпретация результатов должна проводиться в контексте клинической картины и под контролем специалиста — клинического генетика или генетического консультанта. При выявлении патогенного варианта обсуждается риск рекуррентности в семье, варианты тестирования родственников и возможные репродуктивные опции.

Практическая ценность анализа

Генетический анализ при подозрении на синдром Ваарденбурга-Шаха помогает:

• подтвердить диагноз и объяснить сочетание клинических симптомов;
• спланировать раннее наблюдение и вмешательства: аудиологическое обследование, мониторинг питания и кишечной функции у новорождённых;
• определить прогноз и риски для родственников, провести скрининг близких членов семьи;
• принять информированное решение по вопросам репродуктивного планирования (при выявлении наследуемой мутации);
• исключить или подтвердить необходимость хирургического вмешательства при аганглиозе и координировать работу педиатров, гастроэнтерологов и хирургов.

Как подготовиться и какие материалы требуются

Чаще всего для молекулярных исследований требуется венозная кровь в пробирке с антикоагулянтом (EDTA). Для некоторых тестов возможен материал из слюны/соскоба эпителиальных клеток, но у каждого метода есть свои требования к объёму и условиям хранения. Перед сдачей анализа желательно проконсультироваться с генетиком или специалистом лаборатории, чтобы подобрать оптимальную методику и материал для исследования.

Ограничения и дополнительные этапы

Несмотря на высокую информативность современных методов, существуют ограничения:

• некоторые структурные изменения или сложные реаранжировки могут потребовать дополнительных методов (MLPA, микроarray, длинное секвенирование);
• варианты неопределённого значения требуют семейного анализа и функциональных исследований для уточнения патогенности;
• негативный результат не всегда исключает генетическую природу заболевания — иногда причина находится в ещё не описанном гене или вне кодирующих областей.

Рекомендации при положительном результате

При выявлении патогенной мутации в одном из ассоциированных генов рекомендуется:

• организовать консилиум с участием клинического генетика, педиатра, ЛОРа, гастроэнтеролога и при необходимости хирурга;
• провести обследование родственников для выявления скрытых носителей и раннего начала наблюдения;
• обсудить репродуктивные опции и возможные методы пренатальной или преимплантационной диагностики при планировании беременности;
• обеспечить раннюю аудиологическую реабилитацию при подтверждённой тугоухости и своевременное лечение осложнений со стороны кишечника.

Заключение

Диагностика синдрома Ваарденбурга-Шаха сочетает клиническую оценку и современные лабораторные методы. В каталоге представлены анализы, которые помогут подтвердить диагноз: от целевого секвенирования гена SOX10 до комплексных NGS-панелей и методов для выявления копийных изменений. Правильный выбор методики и своевременная интерпретация результатов позволяют эффективно организовать наблюдение, лечить осложнения и дать семье полезную генетическую информацию.

При подозрении на наследственное заболевание с признаками пигментации, тугоухости и кишечной патологии целесообразно направить пациента на комплексное молекулярно-генетическое исследование и консультацию клинического генетика.