Синдром Банаян-Райли-Рувальбака и мутации гена PTEN: роль генетического тестирования в диагностике и ведении

Синдром Банаян-Райли-Рувальбака (Синдром Банаян-Райли-Рувальбака, BRRS) относится к группе наследственных расстройств, которые возникают вследствие мутаций в гене PTEN. Этот комплекс клинических признаков относится к более широкой категории PHTS — PTEN-hamartoma tumor syndrome, куда входят несколько синдромов, объединенных общей генетической основой и повышенным риском некоторых опухолей. Базовые принципы понимания BRRS заключаются в связи между молекулярными изменениями в гене PTEN и различными фенотипическими проявлениями: от макроцефалии и доброкачественных образований до полипов кишечника и задержки развития.

Роль генетического тестирования в BRRS трудно переоценить: оно позволяет подтвердить или исключить мутацию в гене PTEN, тем самым фиксируя диагноз и открывая путь к индивидуализированному мониторингу и профилактике. В ряде случаев мутации PTEN могут быть идентифицированы у близких родственников, поэтому семейное генетическое консультирование становится важной частью ведения пациентов с BRRS.

Клинические проявления BRRS и связь с PTEN

Ключевые клинические характеристики BRRS включают:

• макроцефалию (увеличение окружности головы)
• доброкачественные липомы и другие доброкачественные образования
• полипы кишечника и гастроинтестинальные изменения
• задержку развития и нарушение речи, аутизоподобные черты
• генетическую предрасположенность к различным опухолям в долгосрочной перспективе
• пигментированные участки на половых органах у мужчин (иногда)

Эти проявления варьируют между пациентами и могут появляться в разных сочетаниях, что подчеркивает понятие вариабельности экспрессии, связанной с геном PTEN. Сам BRRS является одним из образований в рамках PHTS, для которого характерны мутации гена PTEN и риск развития ряда образований в различных органах.

Ген PTEN и молекулярная основа BRRS

PTEN (phosphatase and tensin homolog) — это ген, который кодирует фермент, участвующий в регуляции клеточного цикла, роста и апоптоза. Мутации в гене PTEN приводят к дисрегуляции сигнальных путей и образованию Hamartomas — доброкачественных структур, а также повышают риск злокачественных новообразований в течение жизни. В BRRS измененная функция PTEN вносит вклад в формирование характерного набора фенотипических признаков, начиная с макроцефалии и заканчивая гастроинтестинальными полипами.

С точки зрения генетики BRRS чаще всего наследуется по доминантному типу (наследование автозомно-доминантное), но значительная часть случаев имеет де novo мутации. Это означает, что даже без семейной истории BRRS возможно выявление мутации в PTEN, что подчеркивает важностьGene test как часть диагнностического алгоритма.

Зачем нужно генетическое тестирование PTEN?

Генетическое тестирование PTEN позволяет:

• подтвердить или исключить BRRS и связанные с этим синдромы PHTS
• оценить риск для развития определенных опухолей и составить план диспансерного наблюдения
• дать рекомендации по обследованию членов семьи и возможному раннему выявлению изменений
• обеспечить информированное генетическое консультирование, включая обсуждение аутентичности мутации и ее последствий

Важно помнить, что отрицательный результат тестирования не всегда полностью исключает BRRS, особенно в случаях мозаицизма PTEN или редких вариаций мутаций. В таких ситуациях могут понадобиться расширенные методы молекулярной диагностики и периодическое повторное тестирование.

Как проводится анализ и что ждать от результатов

Процесс тестирования обычно начинается с отбора образца крови (или других биоматериалов при необходимости) и последовательного анализа ген PTEN с целью выявления путей патогенеза. В рамках стандартной схемы могут использоваться:

• секвенирование всего кодирующего региона и важных регуляторных участков PTEN
• молекулярная диагностика копий (MLPA) для обнаружения делеционных или дупликационных изменений
• мозаик тестирования при отсутствии очаговых изменений и подозрении на низкую долю мутантной aleл

Обычно результаты делятся на три категории:

• pathogenic variant — мутация, подтверждающая BRRS/PHTS
• variant of uncertain significance (VUS) — неопределенное значение мутации, требующее дополнительной клинико-генетической оценки
• отсутствие патогенной мутации — результат, который требует пересмотра клиники и, при необходимости, повторного анализа или расширенного тестирования

После получения положительного результата тестирования важна интеграция данных в клиническую карту пациента: план диспансерного мониторинга, коррекция образа жизни, информирование семьи и обсуждение репродуктивной опции. В случае BRRS следует проводить регулярное наблюдение у специалистов по генетике, онкологии и гастроэнтерологии, чтобы своевременно выявлять и корректировать возможные осложнения.

Что означает положительный результат для семьи

При идентификации патогенной мутации в гене PTEN у одного из родителей или у ребенка важно обсудить риски для родственников и возможности наследования. Так как BRRS относится к PHTS, у близких может быть повышенный риск наличия аналогичных изменений или других проявлений синдрома. Генетическое консультирование поможет рассчитать вероятность передачи мутации потомкам и определить, нужно ли проводить тестирование других членов семьи.

Кроме того, для пациентов с BRRS важна профилактика и раннее сопровождение: планирование скрининговых обследований, которые уменьшат риск осложнений и помогут своевременно выявлять опухоли.

Подход к ведению BRRS в клинике: основные направления

У пациентов с BRRS должен быть составлен персонализированный план, который охватывает несколько аспектов:

• регулярное наблюдение у генетика и онколога для мониторинга рака-рисков, характерных для PHTS
• оценка развития и нейропсихологического статуса, в том числе речевых функций и социальных навыков
• контроль за состоянием желудочно-кишечного тракта: мониторинг полипозной активности и диетические рекомендации
• контроль за кожной поверхностью и липоматозом, при необходимости — дерматологическое сопровождение
• генетическое консультирование семьи и планирование последующего тестирования родственников

Важно помнить, что каждый пациент уникален: спектр признаков и возрастная динамика могут существенно различаться. Ранняя диагностика с помощью генетического тестирования PTEN позволяет не только подтвердить BRRS, но и выстроить индивидуальный режим диспансерного наблюдения, что в долгосрочной перспективе может повлиять на качество жизни и исходы лечения.

Часто задаваемые вопросы

В чем основное различие BRRS от других синдромов в составе PHTS?

BRRS — это один из клинических вариантов, который чаще всего ассоциируется с макроцефалией, полипами желудочно-кишечного тракта и липомами. Другие синдромы PHTS могут иметь иные доминантные проявления, но все они связаны с мутациями в гене PTEN и повышенным риском определенных опухолей. Генетическое тестирование помогает различать BRRS и связанные состояния.

Какой тест выбрать, если в семье BRRS?

Обычно начинают с секвенирования PTEN и MLPA для выявления как точечных мутаций, так и крупных делеций/дупликаций. При отсутствии находок, но клинической картине BRRS, возможно повторение тестирования или применение более чувствительных методик, включая анализ мозаицизма.

Нужно ли регулярно проводить скрининг на рак?

Да, у пациентов с BRRS и других синдромов PHTS наблюдается повышенный риск ряда опухолей. Рекомендации по диспансерному мониторингу составляют опытные врачи на основе анамнеза, клинико-генетической картины и возраста пациента. В профилактических целях планируются регулярные обследования и ранние диагностические мероприятия, что помогает снизить риск неблагоприятных исходов.

Подведение итогов

BRRS представляет собой важный клинико-генетический фенотип, который напрямую связан с мутациями в гене PTEN. Комплексное генетическое тестирование позволяет не только подтвердить диагноз, но и определить стратегию диспансерного наблюдения и профилактики у самого пациента и его семьи. Ведущую роль здесь играет междисциплинарная команда: генетик, онколог, гастроэнтеролог, невропатолог и педиатр при необходимости. Раннее выявление BRRS и своевременное управление состоянием значительно улучшают качество жизни пациентов и снижают риски, связанные с долгосрочным течением синдрома.