Альфа-2-макроглобулин (Alpha-2-Macroglobulin, α2-Macroglobulin, A2M)

Краткая характеристика определяемого вещества Альфа-2-макроглобулин

Альфа-2-макроглобулин (А2М) – высокомолекулярный тетрамерный белок (молекулярная масса ≈725 кДа) один из наиболее крупных белков плазмы). А2М присутствует в крови в значительной концентрации и входит в число основных компонентов фракции альфа-2-глобулинов при электрофорезе белков сыворотки. Это универсальный ингибитор протеиназ, независимо от их специфичности и каталитического механизма (например, плазмина, пепсина, трипсина, калликреина, тромбина, эластазы и др.). Синтезируется А2М преимущественно в печени, затем поступает в плазму, из которой диффундирует в другие пространства лишь в минимальных количествах из-за большого размера молекул.В отличие от других ингибиторов протеиназ, А2М действует посредством уникального механизма «ловушки» с полным захватом мишени, блокирующем доступ к захваченной протеазе. A2M избирательно захватывает только активные протеазы, что зависит от наличия области «приманки», которая представляет собой участок аминокислот, функционирующий как исключительно хороший субстрат для эндопептидаз всех каталитических типов. Захваченные протеазы остаются все еще активны – ограничивается их доступ к расщеплению крупных макромолекул белков, хотя сохраняется способность действовать на мелкие пептиды, способные проникать в «ловушку». В дополнение к стерическому захвату протеаз, А2М содержит также внутренний реактивный тиоэфир, способный при расщеплении взаимодействовать с первичными аминами в протеазах с формированием ковалентно связанных комплексов А2М с протеазами. Происходящие при этом конформационные изменения молекул А2М приводят к тому, что на их поверхность выходят структуры рецептор-связывающих доменов, что ведет к их распознаванию клеточными рецепторами и эндоцитозу таких комплексов (предполагаемый механизм быстрого клиренса комплексов А2М с протеазами в печени). Интактный А2М имеет период полувыведения из крови (Т1/2) несколько дней. Однако удаление комплексов альфа-2-макроглобулина с протеазами происходит за минуты и осуществляется клетками печени двумя способами, один из которых – посредством тех же рецепторов, которые участвуют в удалении липопротеинов низкой плотности. Альфа-2-макроглобулин участвует в механизмах ингибирования ферментных каскадов систем свертывания, фибринолиза, системы комплемента, кининовой системы, вовлечен в регуляцию протеолиза в различных физиологических процессах, а также защиту от действия внешних токсинов и патогенов. Он относится к белкам острой фазы, синтез которого повышается при различных острых и хронических воспалительных заболеваниях. Альфа-2-макроглобулин является транспортером цитокинов, ростовых факторов, цинка и участвует в модуляции иммунных и воспалительных реакций, проявляет иммуносупрессивные свойства, включая ингибирование клеточно-опосредованной цитотоксичности и пролиферации лимфоцитов, иммуносупрессию при беременности (PZP – Рrеgnаnсу Zоnе Рrоtеins – белки семейства альфа-2-макроглобулинов).Альфа-2-макроглобулин относится эстроген-зависимым белкам, и у женщин репродуктивного возраста его средний уровень выше, чем у мужчин. У детей уровень альфа-2-макроглобулиина примерно вдвое выше, чем у взрослых. Приближение к взрослым значениям происходит в течение подросткового периода; относительный минимум наблюдается в среднем возрасте, у людей старше 70 лет концентрация альфа-2-макроглобулина возрастает.

При каких состояниях изменяется уровень Альфа-2-макроглобулина

Уровень альфа-2-макроглобулина в сыворотке крови может изменяться при острых и хронических заболеваниях, но изменения в целом умеренные, и не ассоциированы с какой-либо конкретной болезнью. Снижение уровня обычно является результатом повышенного удаления комплексов альфа-2-макроглобулина с протеиназами и отмечается в состояниях, связанных с повышенной протеолитической активностью (в том числе при панкреатитах), состояниях активации фибринолиза. При нефротическом синдроме отмечается повышение уровня альфа-2-макроглобулина как отражение снижения объема плазмы и следствие компенсаторного (в ответ на потерю низкомолекулярных белков и снижение онкотического давления плазмы) повышения синтеза альфа-2-макроглобулина. Повышенный уровень выявляют при сахарном диабете, чаще у пациентов с более длительным течением заболевания и при наличии осложнений. С практической точки зрения основной интерес к этому исследованию в настоящее время связан с использованием альфа-2-макроглобулина в качестве одного из непрямых маркеров фиброза печени, так как продуцируется в участках воспаления и печеночного фиброза различными клетками, включая гепатоциты и звездчатые клетки. Выявлена достоверная положительная корреляция уровня альфа-2-макроглобулина сыворотки с прогрессированием стадий фиброза. Альфа-2-макроглобулин, в числе других биохимических маркеров, используют для неинвазивной оценки риска фиброза у пациентов с хроническими болезнями печени как один из наиболее информативных независимых факторов, в частности, в известных панелях FibroTest/ActiTest, FibroScore (в Инвитро см. профили «ФиброТест», «ФиброМакс», «НЭШ-Фибротест», «СтеатоСкрин»).Следует отметить научно-исследовательский интерес к биомаркеру в связи с еще двумя патологическими состояниями. Альфа-2-макроглобулин локально вырабатывается в предстательной железе, его экспрессия повышается при доброкачественной гиперплазии простаты. Он образует комплексы с простатическим специфическим антигеном (ПСА), обладающим свойствами протеазы. Содержание таких комплексов повышено при карциноме простаты в активной стадии болезни, они активно выводятся клетками печени. Уровень альфа-2-макроглобулина до лечения карциномы простаты в развернутой стадии бывает понижен и возвращается к нормальному уровню после успешного лечения. Исследуют роль альфа-2-макроглобулина и его комплексов в патогенезе амилоидоза при болезни Альцгеймера и диализ-ассоциированного амилоидоза.

С какой целью проводят исследование крови на Альфа-2-макроглобулин

Исследование альфа-2-макроглобулина в сыворотке крови может быть использовано в оценке состояния пациентов с нефротическим синдромом, хроническими болезнями печени, панкреатитом и др.

1. Дедов И.И. с соавт. Междисциплинарные клинические рекомендации «Лечение ожирения и коморбидных заболеваний». Ожирение и метаболизм. — 2021. — Т. 18. — №1. — C. 5-99.  
2. Клинические рекомендации. Алкогольная болезнь печени (АБП) у взрослых. Общероссийская общественная организация «Российское научное медицинское общество терапевтов». Научное общество гастроэнтерологов России. – 2021.  
3. Кулебина Е. А., Сурков А. Н. Прогресс неинвазивной диагностики фиброза печени: обзор современных лабораторных методик //Медицинский совет. – 2020. – №. 11. – С. 215-223.  
4. Лазебник Л. Б. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых: клиника, диагностика, лечение. Рекомендации для терапевтов, третья версия //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2021. – №. 1 (185). – С. 4-52.  
5. Martos L. et al. α2-macroglobulin is a significant in vivo inhibitor of activated protein C and low APC: α2M levels are associated with venous thromboembolism //Thrombosis and haemostasis. – 2018. – Т. 118. – №. 04. – С. 630-638.  
6. Naseraldeen N. et al. The Role of Alpha 2 Macroglobulin in IgG-Aggregation and Chronic Activation of the Complement System in Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia //Frontiers in immunology. – 2021. – Т. 11. – С. 603569.  
7. Pencheva B. et al. Reference values of certain serum indicators of liver fibrosis //Clin Lab. – 2017. – Т. 63. – №. 11. – С. 1793-1800.  
8. Stark J. M., Tibbitt C. A., Coquet J. M. The metabolic requirements of Th2 cell differentiation //Frontiers in Immunology. – 2019. – Т. 10. – С. 2318.  
9. Varma V. R. et al. Alpha-2 macroglobulin in Alzheimer’s disease: a marker of neuronal injury through the RCAN1 pathway //Molecular psychiatry. – 2017. – Т. 22. – №. 1. – С. 13-23.